「いすゞ」の名は、伊勢神宮（三重県伊勢市）の境内に沿って流れ、神宮における潔斎の場ともなる五十鈴川に由来する。元は商工省標準形式自動車として、前身となったメーカー各社と当時の鉄道省によって1933年（昭和8年）に共同開発された大型自動車（のちのいすゞ・TX・BX系各車の原型）に翌1934年（昭和9年）に付けられた車名である。以後、合併や社名変更などの変遷を経ながら、太平洋戦争直前から戦時中にかけ、大型車両とこれに搭載する高速ディーゼルエンジンの分野で、国策企業として開発をリードした。

太平洋戦争後はトラック・バスなど、大型ディーゼル自動車の生産で日本を代表するメーカーとなった。1953年（昭和28年）以降はイギリス車のヒルマンのノックダウンで乗用車生産にも進出し、総合自動車メーカーを目指した。

かつてはトヨタ自動車、日産自動車とともに日本自動車業界の御三家とも言われていたが、乗用車部門は長らく不振であり、1990年代から経営危機に陥りリストラを繰り返すようになった。

1993年（平成5年）にはワンボックスカーとSUVを除く乗用車の自社開発・生産から撤退し、日本国内では本田技研工業（ホンダ）などからOEM供給を受けて販売を続けた。これは乗用車用ディーゼルエンジンやSUV、ミニバンについてはホンダと相互協力関係にあったためで、2002年（平成14年）に自社生産していたビッグホーンやウィザードなどのSUVを含む乗用車の販売から撤退するまで、ホンダからのOEM供給を受けていた（ただし、撤退後も販売していた初代コモは乗用登録が可能であった）。

また、関連企業との合併による拠点の集約などを行う一方、1万人規模となる極めて大規模な人員削減などを行った。株価が一時、自動車メーカーとしては最低の31円まで落ち込むなど事態は極めて深刻であったが、みずほ銀行やゼネラルモーターズ（GM）の大掛かりな支援があり、加えてディーゼル自動車の排気ガス規制強化（いわゆるNOx規制など）を発端とする商用車（トラックやバスなど）の買い換え特需もあり、再建に成功することができた。

米国ではGMからSUVとピックアップトラックのOEM供給を受けて販売を続けていたが、2009年（平成21年）1月31日をもって販売を終了した。その結果、販売ディーラーは既存ユーザーのためのアフターケア・サポート事業のみ存続していくことになった。、主に個人向けとして販売が行われている車種には、東南アジアや南アフリカなど向けのピックアップトラックとSUVに加え、東南アジアとインド専売のMPVがある。

1971年（昭和46年）から2006年（平成18年）まで米国・ゼネラルモーターズ（GM）が一部のいすゞ株を保有しており、GMの関連会社であったが、2006年（平成18年）4月にGMとの資本関係を解消した。

GMとの資本提携解消後は、同2006年11月7日にトヨタ自動車と資本・業務提携を行うことを発表した。すでにトヨタグループ入りしていた日野自動車とはバス事業を統合してジェイ・バス株式会社の発足を行っており、今後については乗用車用ディーゼルエンジンの開発や環境技術での連携（景気後退により一時凍結）、トラック部門での連携強化の可能性が考えられていたが、2018年（平成30年）8月にトヨタとの資本・業務提携を解消した。

2019年（令和元年）12月、ボルボ・グループと商用車分野での戦略的提携に向けて覚書を締結し、ボルボ子会社のUDトラックスの全株と、UDブランドで展開する海外事業を2020年末までに取得する予定と発表した。2020年10月30日にはUDトラックスを2,430億円で買収し、UDトラックスはいすゞグループ企業となった。

2022年（令和4年）5月には、横浜みなとみらい地区（58街区）に建設中の横濱ゲートタワーに本社や関連会社などを移転予定と発表された。移転予定地の近隣には日産自動車グローバル本社が所在する。

三金会の会員企業であり、第一勧銀グループに属する。