三嶋 雄太

キメラ抗原受容体（CAR）導入iPS細胞から作製した免疫細胞による金子研の第一例目、9月に国立がん研究センターの土井先生のチームに担当して頂いた治験の情報が公表されました。 GPC3という抗原を狙った卵巣がんを対象にしています。 固形がんには依然苦戦しているCAR-T細胞療法の領域ですが、iPS細胞を介することで少しでも進歩を示すことができるか。 まずは安全性ですが、多くの人の協力と積み重ねでこの段階まで進むことができました。

所属する研究室の治験のプレスリリースが出ました。レクチャが終わり、いくつかはニュースにしてくださるかもしれません。後ほどコメントしたいと思います。

今回の医学生理学賞は日本人が受賞していないので、例のごとくあまり取り上げられていないかもしれません。しかしながら、受賞時のリリースに記載されている Key publication には David Julius博士が責任著者である論文の共著者として富永真琴先生のお名前をリストに見ることができます。 Caterina MJ, Schumacher MA, Tominaga M, Rosen TA, Levine JD, Julius D. The capsaicin receptor: a heat-activated ion channel in the pain pathway. Nature 1997:389:816-824. 実験医学という業界の雑誌では、今回の受賞を記念して2014年に富永先生がTRP受容体の解説をした記事が無料公開されています。関係者の先生の日本語記事は貴重です。 TRPチャネル研究の現在と未来 https://bit.ly/jikkenigaku-2014vol32 上記のNatureの論文では唐辛子の主な辛味成分であるカプサイシンを感じる受容体を、カルシウムの流入を利用した発現クローニングの方法で単離しています。我々が外界を感じるためのセンサー（受容体）として様々な種類のものが存在しているわけですが、とりわけなぜ我々が「熱い」と感じることができるのか？ その問を追う過程で単離されたカプサイシンの受容体、さらにはその受容体が有害な範囲の温度上昇によっても活性化されることから、生体内で痛みを伴う熱刺激を伝達する機能を持っていること示し、これが熱や痛みを感じるセンサーということを発見したというのが今回の大きなポイントとされています。 感覚を伝えるのは電気信号でありますから、もう一つの発見である機械刺激に関するセンシングと併せて、「温度や機械的な刺激は、神経系においてどのように電気的なインパルスに変換されるのか」という、それまでの未解決問題の理解に大きく貢献した事になります。また、これらの受容体を標的とすることで、慢性疼痛をはじめとするさまざまな疾患の治療法の開発に活用されているところで、医学的にもとても意義のあるものと思います。

チームの集大成を入口さんがまとめて下さいました。おめでとうございます！ https://doi.org/10.1038/s41467-020-20658-3 Open Access | Published: 18 January 2021 A clinically applicable and scalable method to regenerate T-cells from iPSCs for off-the-shelf T-cell immunotherapy Shoichi Iriguchi, Yutaka Yasui, Yohei Kawai, Suguru Arima, Mihoko Kunitomo, Takayuki Sato, Tatsuki Ueda, Atsutaka Minagawa, Yuta Mishima, Nariaki Yanagawa, Yuji Baba, Yasuyuki Miyake, Kazuhide Nakayama, Maiko Takiguchi, Tokuyuki Shinohara, Tetsuya Nakatsura, Masaki Yasukawa, Yoshiaki Kassai, Akira Hayashi & Shin Kaneko Nature Communications volume 12, Article number: 430 (2021)

旧薬事法上の広告の解釈と照らしてこの判決ということで、この上告において仮に薬事法違反になっていたとしても、問題の本質にアプローチするには今後別の手当（広告に当たるか否か以外）が必要なのではないかと感じるニュースでした。 このような薬害など直接の被害者が出ていない状態で、しかし論文に不正があった場合には、社会的にペナルティを与える手段として適したものが挙げられなかったことを示している気がします。 個人的には薬事法上の広告には当たらない（三要件のひとつを満たさない）という解釈と、現実で間接的に生じる影響には大きく乖離があると感じます。 上記定義に当てはまる広告より、論文の方が業界的にはよっぽど重要でありインパクトも大きく、顧客／専門家に対しては広告"効果"の機能は大きく見えます。 "第一審、控訴審ともに、旧薬事法66条の法解釈、特に論文掲載が広告に該当するか、が焦点となった。控訴審では、広告の三要件のひとつである誘因性を主観的・客観的に備えていないとして、「顧客を誘引する手段に該当しない」とした。" 記事の最後にノバルティス社のコメントが掲載されていますが、この事件における業界への負のインパクトはとても大きかった。これらのケースに対しては、一社の再発防止に止まらぬ何らかの法的手当が構築されていくべきなのかも知れません。

三木さん、T-CiRAでの学in産のコラボレーションモデルにおける先鋒隊のお仕事、簡単な共同研究ではなかったと思います。 本当におめでとうございます。

所属する金子研究室から免疫拒絶を受けにくいT細胞をiPS細胞から作製し、そこから作ったCAR-T細胞と白血病マウスモデルを用いてそのコンセプトを示した論文が Nature Biomedical Engineering に出ました。 免疫拒絶から守る手法としてこれまで、個人を識別するHLAという分子を欠損させて移植先の免疫拒絶から逃れる方法が進められています。一方で、実はHLAの欠損だけではカバーできない免疫システム（NK細胞等）も存在しており、今回はCD155という分子も追加で欠損させ、かつ、MHC class-I antigen E を導入して、より多くの免疫システムから逃れるコンセプトを示しています。 同時に、これらを共に欠損させてもT細胞の抗腫瘍力（マウスモデルにおける）を維持したままであることも示しているものになります。 この論文のプロジェクトが始まったのは4~5年前と記憶しております。その間にHLA欠損まわりの論文も多く出て技術としてメジャーになってきている中でした。もう一つ先のHLA欠損＋αの可能性を示せたということで、王さん、おめでとうございます。 Published: 17 May 2021 Nature Biomedical Engineering | volume 5, pages 429–440 (2021) Generation of hypoimmunogenic T cells from genetically engineered allogeneic human induced pluripotent stem cells DOI : https://doi.org/10.1038/s41551-021-00730-z

所属する金子研究室から免疫拒絶を受けにくいT細胞をiPS細胞から作製し、そこから作ったCAR-T細胞と白血病マウスモデルを用いてそのコンセプトを示した論文が Nature Biomedical Engineering に出ました。 免疫拒絶から守る手法としてこれまで、個人を識別するHLAという分子を欠損させて移植先の免疫拒絶から逃れる方法が進められています。一方で、実はHLAの欠損だけではカバーできない免疫システム（NK細胞等）も存在しており、今回はCD155という分子も追加で欠損させ、かつ、MHC class-I antigen E を導入して、より多くの免疫システムから逃れるコンセプトを示しています。 同時に、これらをともに欠損させてもT細胞の抗腫瘍力（マウスモデルにおける）を維持したままであることも示しているものになります。 この論文のプロジェクトが始まったのは4~5年前と記憶しております。その間にHLA欠損まわりの論文も多く出て技術としてメジャーになってきている中でした。もう一つ先のHLA欠損＋αの可能性を示せたということで、王さん、おめでとうございます。 Published: 17 May 2021 Nature Biomedical Engineering | volume 5, pages 429–440 (2021) Generation of hypoimmunogenic T cells from genetically engineered allogeneic human induced pluripotent stem cells DOI : https://doi.org/10.1038/s41551-021-00730-z

相変わらず見やすいインフォグラフィク、内容はキーポイント、キーマン漏らさずのわかりやすいNMNの現在地の特集でした。 NMNとりまくビジネス先行が導く懸念とリスクもよく感じられます。 個人的には、気づいている人だけ気づいてる最新科学みたいな雰囲気は実は少し心配しています。情報にあるように、きっかけのマウスの論文はかなり前からあります。ヒトのデータが最近発表されて、具体的に現在商業的に謳われている効果があるのか、データを伴って確からしく言えるのかはこれからと思います。 今後もアカデミックな情報をしっかりフォローしていきたいと思います。

本邦２品目のCAR-T細胞製品 イエスカルタ点滴静注（製造販売承認日2021年1月22日）の審査報告書が本日PMDAから掲載されたようです。ついに ギリアド-Kite-第一三共ラインで入ってきました。 最初のキムリアは認定施設を20まで増やしています。この領域はどの様に患者に届くように広げていくのか、投与するには一定レベルの細胞調整施設と管理レベルが求められます。 この製品を患者さんに届けられるか、ここからになります。 ■イエスカルタ点滴静注（令和2年度承認分） https://www.pmda.go.jp/regenerative_medicines/2021/R20210129001/navi.html　 参考：第一三共 https://www.daiichisankyo.co.jp/media/press_release/detail/index_6569.html

オンライン会議拝聴しましたが、緊急使用許可という事に関する議論や言及が多くありました。サンプル数というより、中長期の副作用については検討できていないリスクを含みながらも、現時点での報告データでは恩恵の方がリスクよりも大きく、副作用に関しては慎重に観察しつつ使用許可という事です。 ここからは暴露される人数の規模が違いますし、多くの多様性のある人々に渡りますので、予想していない原因で有害事象(adverse effects, AE)や副作用(adverse drug reaction, ADR)が出る可能性があります。想定のあるなしに関わらず、有害事象が出たときにはそれが副作用なのか因果関係の分析を出来る様にデータ収集し、しっかりと頻度と共に追跡して行く事が求められています。そういった緊急使用許可に伴う責任もあります。 これは臨床試験とは違ってコントロール下で行える世界とは違う、所謂リアルワールドデータの話しとなり、言うのは簡単ですがとても大変だと思います。 多くの方に適応するので有害事象が上がってくるのは避けられない中、その有害事象(AE)が因果関係のある副作用(ADR)であるか否かの報道も言葉に気をつけながら行って頂きたいと思います。