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ニュースの表面だけを追いかけていると、メルクのモルヌピラビルは有効、アテアの薬は無効、すなわち「メルクの薬はアテアの薬よりも優れている」という判断になりそうですが、必ずしもそうではありません。

メルクの薬で示された有効性は、ワクチン未接種の重症化リスクのある人(すなわち最も重症化しやすいと予想できる人)が薬を飲むことで、重症化が防がれるというものでした。

一方で、アテアの試験では、対象の過半数が重症化リスクのない人で、ワクチン接種を受けた人も含まれており、この人たちへの有効性を評価しようとしています。これは、重症化リスクの高い人で重症化を防ぐよりもそもそも難しいタスク、評価ポイントであり、そこで有効性が確認できなかったと報告しています。

アテアの薬剤でも、メルクと同様の対象者で重症化を防ぐところに評価のポイントを移行すれば、有効性が確認できるかもしれません。逆に、メルクの薬も重症化リスクのない人に投与を行っても、有効性は確認できないかもしれません。

2つの薬剤でそもそも対象者や評価するポイントが大きく異なったという点には注意が必要です。

いずれにせよ、このようにさまざまな経口薬の試験が進むのは、今後のコロナ対策を考える上では明るいニュースです。
記事のコロナ経口薬は、米アテア社がスイス・ロシュ社と共同開発している開発コード名AT-527と呼ばれる抗ウイルス薬(RNAポリメラーゼ阻害薬)を指しています。同領域では、米メルク社の「モルヌピラビル」が先行しており、米国で「軽症および中等症」を対象として緊急使用許可の申請中です。

モルヌピラビルにおいても、投与対象を広くとった場合、有効性を確認できない事例が確認されています。インド国内で承認を得るためにインドで臨床試験を実施している提携先オーロビンド・ファーマとMSNラボラトリーズによる「軽症・中等症」対象の臨床試験で中間成績の層別解析を行ったところ、「中等度」の患者に対して効果が思わしくないとの結果が出ているようです。インドでは、抗ウイルス薬「モルヌピラビル」の臨床試験の対象を、今後は「軽症」のみに絞り再試験が実施されます。

米アテア社の「AT-527」については、「重症化リスクが低い」軽・中等症のコロナ患者では、体内のウイルスを減少させる明確な効果は見られていない一方、基礎疾患があるなど重症化リスクの高い患者らのみを解析対象にすると一定の効果が見られたことから、今後規模を拡大して実施される臨床第2/3相試験においては、「試験対象を絞る」ことで結果を出そうとしています。この「試験デザイン」の検討と、臨床試験の対象者のリクルートに時間がかかるものとみられます。

「モルヌピラビル」などの抗ウイルス薬は、体内に侵入したウイルスのDNA複製を阻害する作用機序を有しますが、ウイルスが体内で大量に増殖した状態ではDNA複製を阻害しても追いつかず、症状が重いほど効果が出ないとされています。また、重症化リスクが低い場合は、プラセボ(偽薬)投与群でも回復するため、実薬との二重盲検比較試験で有意な差が出ないことも想定できます。

今回は、そのような背景を踏まえてもなお対象患者層が適切に絞れなかった典型的な失敗例だと思います。その場合は対象患者を設定し直すことで、統計的差異が出やすくなり、有効な試験成績が出ることがあります。一方、承認される投与対象患者が限定されることから、医薬品としての経済的な価値はその分低下します。

医薬品の承認審査では、事後解析で有効な対象を見つけても、普通は認められません。想定する投与対象だけを事前に設定して臨床試験をやり直す必要があります。
抗ウイルス薬はやはりほとんどの人に効果なさそうだねー。

メルクみたいに重症化することが確実な人に対象者を絞って上手くやらないと効果ないのがだんだん分かってきたのでは。レムデシビルもこれまで重症者への利用で有効性が確認できなかったけど、軽症者に絞れば効果出たというデータもあるし。
重症化リスクの高い患者では一定の有効性が認められているとのことだが、これはあくまでサブ解析の結果。こうしたサブ解析の結果は、本格的な検討をすると時に覆ることがある。

ということで、まず重症化リスクのある患者のみに絞って、評価のエンドポイントも再検討をし直して臨床試験に臨む必要がある。

一方でワクチン接種の進行で新規感染者が減り、メルクのモヌルピラビルが承認されると、臨床試験の対象になる感染者も減少することになる。

いずれにせよ今後この薬の臨床試験はかなり遅延を見込まなければならなくなるだろう。
期待と落胆によるボラが激しいですね…